Nebihasan 2.5

Cơ chế tác dụng

Nebivolol là thuốc ức chế chọn lọc thụ thể beta₁-adrenergic tác dụng kéo dài, không có hoạt tính giao cảm nội tại, không có hoạt tính ổn định màng, không ức chế alpha₁-adrenergic ở nồng độ sử dụng trên lâm sàng. Nebivolol còn có tác dụng giãn mạch do kích thích nitơ oxyd (NO) nội mô mạch máu.

Nebivolol là hỗn hợp racemic, chỉ đồng phân d-nebivolol có tác dụng ức chế thụ thể beta₁-adrenergic, đồng phân l-nebivolol chịu trách nhiệm đối với hoạt động chủ vận thụ thể beta₃-adrenergic kích thích tổng hợp NO nội mạc mạch máu. Thuốc tác dụng chủ yếu ức chế thụ thể beta₁-adrenergic ở tim nhưng khi tăng liều thì tính chọn lọc giảm, có thể ức chế cả thụ thể beta₂-adrenergic.

Tác dụng trên huyết áp:

Liều đơn và liều lặp lại nebivolol làm giảm nhịp tim và huyết áp cả lúc nghỉ và khi luyện tập, ở bệnh nhân tăng huyết áp và người huyết áp bình thường. Tác dụng hạ áp được duy trì khi sử dụng thuốc thời gian dài. Trong điều trị cấp và mạn ở bệnh nhân tăng huyết áp, thuốc làm giảm sức cản ngoại vi. Mặc dù thuốc làm nhịp tim giảm, do tăng thể tích nhát bóp nên cung lượng tim chỉ giảm ít cả trong lúc nghỉ và khi luyện tập. Thuốc cũng làm giảm hoạt hóa hệ adrenergic, ức chế giải phóng renin, làm giảm nồng độ renin và aldosteron huyết tương. Ở bệnh nhân tăng huyết áp, nebivolol làm tăng đáp ứng của mạch với acetylcholin thông qua NO, đáp ứng này giảm ở bệnh nhân rối loạn chức năng nội mạc.
Tác dụng trong đau thắt ngực: Do thuốc làm giảm nhịp tim, hạ huyết áp, giảm lực co bóp cơ tim và thể tích làm việc của tim dẫn đến giảm nhu cầu tiêu thụ oxy của cơ tim, tăng cung lượng mạch vành và cải thiện tưới máu mạch vành.

Tác dụng trong suy tim:

Bảo vệ tim trước tình trạng tăng catecholamin, điều hòa tăng thụ thể beta₁-adrenergic tại tim (giúp cải thiện đáp ứng của cơ tim đối với kích thích của chất chủ vận beta), giảm nhịp tim (giúp giảm nhu cầu oxy cơ tim, tăng cung lượng mạch vành, cải thiện tưới máu mạch vành), cải thiện các chỉ số của tim, thể tích nhát bóp, phân suất tống máu của thất trái, giảm khối lượng thất trái và áp lực mạch phổi, ức chế giải phóng renin và aldosteron, ngăn ngừa loạn nhịp thất và đột tử.

Chỉ định tại Việt Nam

1. Điều trị tăng huyết áp vô căn.
2. Phối hợp với điều trị tiêu chuẩn để điều trị suy tim mạn tính ổn định mức độ nhẹ tới trung bình ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 70 tuổi).

Liều dùng

Điều trị tăng huyết áp

Người lớn

Liều thông thường 5 mg/ngày (2 viên NEBIHASAN 2,5). Hiệu quả hạ huyết áp có thể đạt được sau 1 – 2 tuần điều trị, đôi khi hiệu quả tối đa chỉ đạt được sau 4 tuần.
Phối hợp với thuốc hạ huyết áp khác

Thuốc ức chế β có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác. Cho đến nay, tác dụng hạ huyết áp được tăng cường khi nebivolol phối hợp với hydroclorothiazid 12,5 – 25 mg.

Điều trị suy tim mạn tính (CHF)

Việc điều trị suy tim mạn tính ổn định phải được bắt đầu bằng cách tăng liều dần đến liều duy trì tối ưu ở từng bệnh nhân.
Trước khi điều trị, bệnh nhân suy tim mạn tính ổn định không có các cơn suy tim cấp xảy ra trong vòng 6 tuần trước đó. Khuyến cáo bác sĩ điều trị nên là người có kinh nghiệm trong quản lý suy tim mạn tính.

Đối với các bệnh nhân đang dùng các thuốc điều trị bệnh mạch bao gồm các thuốc lợi tiểu và/hoặc digoxin và/hoặc thuốc ức chế enzym chuyển ACE và/hoặc các thuốc đối kháng angiotensin II, nên duy trì ổn định liều dùng của các thuốc này trong 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị với nebivolol.

Liều điều trị nên được tăng dần, khoảng cách giữa các lần tăng liều là 1 – 2 tuần tùy theo khả năng dung nạp của bệnh nhân, liều khởi đầu 1,25 mg/ngày tăng lên 2,5 mg/ngày, 5 mg/ngày, 10 mg/ngày.

Liều tối đa được khuyến nghị là 10 mg/ngày.

Khi bắt đầu điều trị và mỗi lần tăng liều cần được giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ có kinh nghiệm, trong ít nhất 2 giờ để đảm bảo các trạng thái lâm sàng được duy trì ổn định (cụ thể là huyết áp, nhịp tim, rối loạn dẫn truyền, dấu hiệu của bệnh suy tim trầm trọng hơn).

Sự xuất hiện các tác dụng không mong muốn có thể làm cho các bệnh nhân không thể điều trị ở liều tối đa được khuyến cáo. Nếu cần thiết, có thể giảm liều tối đa và dùng trở lại với liều phù hợp.

Trong quá trình điều chỉnh liều, nếu nêu trên bệnh suy tim trầm trọng hơn hoặc bệnh nhân không dung nạp thuốc, đầu tiên là phải giảm liều nebivolol hoặc dừng thuốc ngay nếu cần thiết (tương ứng hạ huyết áp nặng, bệnh suy tim trầm trọng hơn kèm theo phù phổi cấp, sốc tim, nhịp tim chậm có triệu chứng, block nhĩ thất).
Nhìn chung, điều trị suy tim mạn tính ổn định với nebivolol là điều trị lâu dài. Không ngưng thuốc đột ngột vì có thể dẫn đến tình trạng suy tim trầm trọng hơn. Nếu cần ngưng thuốc, nên giảm liều từ từ hàng tuần.

Cách dùng

Dùng đường uống, nên dùng thuốc với thời gian cố định trong ngày, có thể dùng chung với thức ăn.
Nếu một lần quên dùng thuốc, uống ngay khi nhớ ra. Nếu việc quên liều đã kéo dài vài giờ, hãy bỏ qua liều đó và tiếp tục điều trị như thông thường, không dùng liều gấp đôi. Cần tuân thủ dùng thuốc và tránh bỏ qua nhiều liều lần.

Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.

Đối tượng đặc biệt

Điều trị tăng huyết áp

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Liều khởi đầu khuyến cáo là 2,5 mg/ngày. Khi cần thiết, có thể tăng liều đến 5 mg/ngày.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Dữ liệu đối với những bệnh nhân rối loạn chức năng gan hoặc suy gan còn hạn chế. Do đó, chống chỉ định nebivolol trên những bệnh nhân này.
Người cao tuổi
Bệnh nhân > 65 tuổi, liều khởi đầu khuyến cáo là 2,5 mg/ngày, nếu cần thiết, có thể tăng liều đến 5 mg/ngày. Tuy nhiên, kinh nghiệm dùng thuốc ở bệnh nhân > 75 tuổi còn hạn chế, do đó, cần dùng thuốc thận trọng và phải theo dõi chặt chẽ khi điều trị.

Trẻ em và thanh thiếu niên

An toàn và hiệu quả của nebivolol đối với trẻ em và thanh thiếu niên < 18 tuổi chưa được thiết lập. Do đó, không khuyến cáo dùng thuốc trên những đối tượng này.
Điều trị suy tim mạn tính (CHF).

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình do mức liều tối đa dung nạp đã được cá nhân hóa. Chưa có kinh nghiệm điều trị cho bệnh nhân suy thận nặng (creatinin huyết thanh ≥ 250 µmol/L). Do đó, không nên dùng nebivolol cho những bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Dữ liệu đối với bệnh nhân suy gan còn hạn chế. Do đó, chống chỉ định nebivolol cho những bệnh nhân này.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều vì liều tối đa dung nạp đã được điều chỉnh cho từng bệnh nhân.
Trẻ em và thanh thiếu niên
An toàn và hiệu quả của nebivolol đối với trẻ em và thanh thiếu niên < 18 tuổi chưa được thiết lập. Do đó, không khuyến cáo dùng thuốc trên những đối tượng này.

Chống chỉ định - thận trọng

Quá mẫn với nebivolol hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Suy gan hoặc rối loạn chức năng gan.
Suy tim cấp, sốc tim, hoặc suy tim mất bù từng đợt phải dùng các thuốc làm co cơ tim tiêm tĩnh mạch.

Ngoài ra, cũng giống như các thuốc ức chế β khác, chống chỉ định nebivolol trong các trường hợp:
Hội chứng suy nút xoang, bao gồm block xoang nhĩ.
Block tim độ 2 và độ 3 (chưa đặt máy tạo nhịp).
Tiền sử co thắt phế quản hoặc hen phế quản.
Bệnh nhân bị u tế bào ưa sắc chưa được điều trị.

Nhiễm toan chuyển hóa.
Nhịp tim chậm (nhịp tim < 60 bpm trước khi bắt đầu điều trị).
Hạ huyết áp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg).
Bệnh mạch máu ngoại biên nghiêm trọng.

ADR

Các biến cố bất lợi được liệt kê riêng cho bệnh nhân tăng huyết áp và suy tim mạn tính do có sự khác biệt về bệnh lý nền.

Tăng huyết áp

Tác dụng không mong muốn được phân nhóm theo tần suất: thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100), rất hiếm gặp (ADR < 1/10000) và không rõ tần suất (không xác định được từ dữ liệu sẵn có).

Rối loạn hệ miễn dịch: Phù thần kinh mạch, phản ứng quá mẫn (không rõ tần suất).

Rối loạn tâm thần: Ác mộng, trầm cảm (ít gặp).

Rối loạn hệ thần kinh: Đau đầu, hoa mắt, dị cảm (thường gặp), ngất (hiếm gặp).

Rối loạn mắt: Giảm thị lực (ít gặp).

Rối loạn nhịp tim: Nhịp tim chậm, suy tim, block nhĩ-thất, chậm dẫn truyền nhĩ-thất (ít gặp).

Rối loạn mạch máu: Hạ huyết áp, tăng đau cách hồi (IC) (ít gặp).

Rối loạn hô hấp, lồng ngực, trung thất: Khó thở (thường gặp), co thắt phế quản (ít gặp).

Rối loạn hệ tiêu hóa: Táo bón, buồn nôn, tiêu chảy (thường gặp), khó tiêu, đầy hơi, nôn (ít gặp).

Rối loạn da và mô dưới da: Ngứa, phát ban, ban đỏ (ít gặp), bệnh vảy nến nặng thêm (rất hiếm gặp), mày đay (không rõ tần suất).

Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản: Giảm khả năng sinh sản (ít gặp).

Rối loạn tổng quát: Phù, mệt mỏi (thường gặp).

Các phản ứng bất lợi sau đây cũng được báo cáo với một số thuốc ức chế β: Ảo giác, rối loạn tâm thần, lẫn lộn, lạnh/tím tái đầu chi, hội chứng Raynaud, khô mắt, độc tính trên niêm mạc mắt kiểu practolol.

Suy tim mạn tính

Các dữ liệu về tác dụng không mong muốn đối với những bệnh nhân suy tim được thống kê từ một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược trên 1067 bệnh nhân dùng nebivolol và 1061 bệnh nhân dùng giả dược. Trong nghiên cứu này, có tổng số 449 bệnh nhân dùng nebivolol (42,1%) gặp các tác dụng không mong muốn có thể liên quan đến dùng thuốc so với 334 bệnh nhân dùng giả dược (31,5%). Các tác dụng không mong muốn chủ yếu ở các bệnh nhân dùng nebivolol là chậm nhịp tim và hoa mắt, xảy ra ở khoảng 11% bệnh nhân. Tần suất tương ứng với nhóm dùng giả dược là khoảng 2% và 7%.

Tỉ lệ xuất hiện các phản ứng bất lợi được liệt kê dưới đây (ít nhất có thể liên quan đến việc dùng thuốc), đặc biệt liên quan đến bệnh nhân được điều trị suy tim mạn tính.
Suy tim tiến triển nặng hơn xảy ra ở 5,8% bệnh nhân dùng nebivolol so với 5,2% bệnh nhân dùng giả dược.

Hạ huyết áp thế đứng được báo cáo ở 2,1% bệnh nhân dùng nebivolol so với 1,0% bệnh nhân dùng giả dược.

Không dung nạp thuốc xảy ra ở 1,6% bệnh nhân dùng nebivolol so với 0,8% bệnh nhân dùng giả dược.

Block nhĩ-thất độ 1 được ghi nhận ở 1,4% bệnh nhân dùng nebivolol so với 0,9% bệnh nhân dùng giả dược.

Phù chi dưới được báo cáo ở 1,0% bệnh nhân dùng nebivolol so với 0,2% bệnh nhân dùng giả dược.

Tương tác thuốc

1. Phối hợp không được khuyên dùng

Thuốc chống loạn nhịp nhóm I (quinidin, disopyramid, propafenon, flecainid...): tăng nguy cơ chậm dẫn truyền nhĩ-thất, giảm co bóp cơ tim.
Verapamil, diltiazem: tăng nguy cơ tụt huyết áp, block nhĩ-thất; đặc biệt tránh tiêm tĩnh mạch verapamil ở bệnh nhân đang dùng nebivolol.
Thuốc hạ áp tác động trung ương (clonidin, methyldopa, guanfacin, moxonidin, rilmenidin): làm nặng suy tim, nhịp chậm; ngừng đột ngột có thể gây tăng huyết áp bật lại.

2. Phối hợp cần thận trọng

Amiodaron: có thể làm kéo dài thời gian dẫn truyền nhĩ-thất.
Thuốc mê halogen hóa dạng hít: tăng nguy cơ hạ huyết áp và phản xạ tim nhanh khi gây mê.
Insulin và thuốc hạ đường huyết uống: nebivolol có thể che lấp dấu hiệu hạ đường huyết (đánh trống ngực, tim nhanh).
Baclofen, amifostin: làm tăng tác dụng hạ huyết áp.

3. Chỉ dùng sau khi cân nhắc

Digoxin và glycosid trợ tim: có thể làm chậm dẫn truyền nhĩ-thất; tuy nhiên nebivolol không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của digoxin.
Thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridin (amlodipin, nifedipin, felodipin...): tăng nguy cơ hạ huyết áp và có thể làm nặng suy tim.
Thuốc chống trầm cảm ba vòng, barbiturat, phenothiazin: tăng tác dụng hạ huyết áp.
Thuốc cường giao cảm: có thể đối kháng tác dụng của nebivolol hoặc gây tăng huyết áp, chậm nhịp tim, block tim.

4. Tương tác dược động học quan trọng

Thuốc ức chế CYP2D6 (paroxetin, fluoxetin, thioridazin, quinidin): làm tăng nồng độ nebivolol trong máu → tăng nguy cơ nhịp chậm và tác dụng không mong muốn.
Cimetidin: làm tăng nồng độ nebivolol nhưng thường không ảnh hưởng đáng kể trên lâm sàng.
Nicardipin: làm tăng nhẹ nồng độ của cả hai thuốc nhưng thường không cần chỉnh liều.

5. Tương tác ít hoặc không đáng kể

NSAID: không làm giảm tác dụng hạ huyết áp của nebivolol.
Ranitidin, rượu, furosemid, hydroclorothiazid: không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của nebivolol.
Warfarin: nebivolol không ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học của warfarin.

Bảo quản

Bảo quản nơi khô ráo dưới 30°C, tránh ánh sáng